Kwasy tłuszczowe, mielina i nowe światło terapeutyczne dla stwardnienia rozsianego.
Mielina jest kluczowym elementem sprawnego transferu sygnałów w mózgu. To substancja wytwarzana przez komórki otaczające aksony komórek nerwowych. Możemy podzielić je na 2 typy – w ośrodkowym układzie nerwowym występują oligodendrocyty, a obwodowy układ nerwowy może cieszyć się komórkami Schwanna. Włókna nerwowe zawierające otoczkę mielinową to włókna rdzenne, a te które są jej pozbawione nazywamy po prostu bezrdzennymi. Obecność mieliny niezwykle przyspiesza przewodnictwo sygnału nerwowego, w włóknach rdzennych przewodzenie impulsu elektrycznego następuje w sposób skokowy i jest bardzo szybkie – może osiągnąć prędkość nawet do 100 m/s.
Mielina to w znacznej części tłuszcz – głównym składnikiem osłonki mielinowej są cerebrozydy, a w tym galaktozyloceramid. Związki te są zaliczane do grupy glikolipidów, składają się z cukrów, w tym przypadku galaktozy i lipidu – ceramidu, który jest pochodną sfingozyny. Innym niezwykle istotnym składnikiem mieliny jest fosfolipid – lecytyna , zwana inaczej fosfatydylocholiną.
Nawiasem mówiąc, fosfatydylocholina jest także m.in. prekursorem do syntezy acetylocholiny, neuroprzekaźnika kluczowego dla prawidłowo funkcjonującej pamięci, koncentracji, ogólnie rzecz ujmując – zdolności poznawczych. Spadek poziomu aktywności tego neurotransmitera może być przyczyną takich chorób, jak choroba Alzheimera, schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa, pląsawica Huntingtona czy zespół Tourette’a.
Tworzenie mieliny i jej znaczenie
Wytwarzanie otoczki mielinowej nazwane jest mielinizacją lub mielinogenezą. U ludzi, mielinizacia rozpoczyna się we wczesnym etapie 3 trymestru, chociaż w chwili narodzin istnieje tak naprawdę niewiele mieliny w mózgu. Okres niemowlęcy to czas, w którym proces mielinizacji zachodzi szybko, co prowadzi do szybkiego rozwoju dziecka, w tym raczkowania, chodzenia w pierwszym roku. Mielinizacja trwa kilkanaście lat, aż do zakończenia okresu dorastania.
Gdy w organizmie z różnych powodów dochodzi do degeneracji osłonki mielinowej (mówimy wówczas o demielinizacji). Pojawiają się choroby takie jak stwardnienie rozsiane, poprzeczne zapalenie rdzenia, choroba Schildera ostre rozsiane zapalenie mózgu, nerwu wzrokowego i rdzenia.
Wszystkie te nieprawidłowości zaliczane są do autoimmunologicznych chorób neurodegeneracyjnych. Ich przebieg charakteryzuje się postępującym zmniejszeniem sprawności ruchowej oraz czuciowej. Pojawiają się także różne objawy, które są inne w zależności od tego, jakie funkcje neuronów zostały upośledzone przez chorobę.
A jednak, nie wiedzieliśmy wszystkiego
O mielinie generalnie wiemy dość dużo, ale jak się okazuje – to jeszcze absolutnie nie wszystko. Kilka dni temu trafiłam na niezwykle ciekawe badanie, które dostarczyło 2 niezwykle istotnych faktów.
Po pierwsze – okazało się, że mielina nie jest substancją stabilną, a wręcz odwrotnie – niezwykle dynamiczną i bardzo zależną od białek zaangażowanych w procesie metabolizmu lipidów. Zatem prawdopodobnie możemy mieć znacznie większy wpływ na jej działanie, niż do tej pory nam się wydawało. Opublikowane doniesienia istotnie podważają tradycyjne przekonania o funkcjonowaniu dojrzałej mieliny, a co za tym idzie mogą mieć spory wpływ na leczenie chorób neurodegeneracyjnych związanych z jej dysfunkcją.
Po drugie – potwierdziło, że kwasy tłuszczowe są kluczowe dla dobrostanu układu nerwowego, prawidłowego działania całego tego lipidowego układu i regeneracji osłonek mielinowych. Ma to duże znaczenie w sytuacji, w której mielina ulega zniszczeniu np. w stwardnieniu rozsianym ( kluczowym elementem jest tam właśnie demielinizacja, czyli utrata i uszkodzenie osłonek mielinowych) i sytuacjach uszkodzenia mózgu w wyniku chemioterapii, sytuacji określanej jako chemobrain. Co istotne, chemobrain może wystąpić u nawet 70 procent pacjentów otrzymujących chemioterapię, co powoduje tymczasowe, a nawet trwałe zaburzenia myślenia i pamięci. To właśnie trwałe uszkodzenia mieliny są prawodpodobnie głównym neurotoksycznym skutkiem tego typu leczenia chorób nowotworowych.
Nieco szczegółów laboratoryjnych
Naukowcy wykazali, że lipidy dojrzałej osłonki lipidowej przez cały czas pozostają w niezwykle dynamicznym układzie (do tej pory pogląd był zupełnie inny!), a do swojego prawidłowego działania wymagają białka wiążącego RNA, określanego niezwykle wdzięczną nazwą – Qki. Zmniejszenie poziomu tego białka skutkowało bardzo szybką utratą mieliny (demielinizacją włókien nerwowych), a co za tym idzie – stopniowym deficytami neurologicznymi, czyli po prostu uszkodzeniami mózgu. Idąc nieco głębiej w rozumienie tych powiązań – okazało się, że białko Qki działa jako koaktywator białek PPAR (receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor) czyli innymi słowy – jest niezbędne do ich prawidłowego działania.
Białka PPAR to chyba jedne z moich ulubionych białek. Pełnią na przykład bardzo ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu mitochondriów – wpływają na ich biogenezę, stanowią cel terapeutyczny chorób neurodegeneracyjnych, a ich poziom zwiększa się pod wpływem obecności kwasów tłuszczowych (kwasy tłuszczowe są ich ligandami i aktywują je) i ciał ketonowych. Są to czynniki transkrypcyjne, które regulują ekspresję dziesiątek genów związanych z metabolizmem węglowodanów, tłuszczów i białek oraz z namnażaniem się różnych komórek i przebiegiem stanów zapalnych.
Wyróżnia się trzy rodzaje tych receptorów:
PPAR-α – wykazujące ekspresję w brunatnej tkance tłuszczowej (BAT), a w mniejszym stopniu w nerkach, sercu i wątrobie. Odgrywają rolę w metabolizmie lipidów i ich wewnątrzkomórkowych przemianach.
PPAR-δ (nazywane także PPAR-β) – wykazujące ekspresję w podobnym stopniu w różnych tkankach i komórkach
PPAR-γ – wykazujące ekspresję w tkance tłuszczowej, a w mniejszym stopniu w nerkach, sercu i płucach. Wpływają na różnicowanie i dojrzewanie komórek tłuszczowych, czyli adipocytów. Sugeruje się się ich rolę w immunoregulacji.
Dodam tylko, że brunatna tkanka tłuszczowa (w której dochodzi do znacznej ekspresji PPAR) określana jest jako „ta dobra”, która powoduje spalanie trójglicerydów i generalnie działa odwrotnie wobec białej. Co ważne, mamy wpływ na generowanie większej ilości białek PPAR np. poprzez morsowanie, które zwiększa nam właśnie ilość brunatnej tkanki tłuszczowej
Aktywacja PPAR-α oraz siostrzanego PPAR-γ prowadzi także do hamowania aktywności czynników transkrypcyjnych takich NF-kappaB oraz AP-1, odpowiedzialnych za prozapalne mechanizmy przekazywania sygnałów w komórkach neuronów i innych tkanek z udziałem m.in. tlenku azotu. Dzięki temu właśnie prawdopodobnie ograniczany jest niezwykle ważny, prozapalny komponent, postulowany jako jeden z mechanizmów rozwoju chorób: Alzheimera, Parkinsona i Huntingtona.
Wracając jednak do omawianych doniesień…
W przytaczanym przeze mnie badaniu wykazano, że niezbędne do prawidłowego funkcjonowania mieliny białko Qki wchodzi w interakcję z PPAR (gwoli ścisłości – z izoformą beta tego białka i receptorami retoinoidowymi X – RXR alfa), zapewniając tym samym prawidłowe zachodzenie procesu mielinizacji. Zatem obecność kwasów tłuszczowych (oraz ciał ketonowych), która powoduje wzrost ekspresji PPAR ma niezwykłe znaczenie dla zachodzenia tej „współpracy”, a co za tym idzie funkcjonowania mieliny i PRAWIDŁOWYM PRZEKAZYWANIU sygnałów nerwowych.
Prostym zabiegiem laboratoryjnym – czyli poprzez wyłączenie działania genu dla danego białka, badacze wykazali, że myszy pozbawione genu Qki, czyli takie u których brakowało mieliny – odzyskiwały zdolności poznawcze i cieszyły się dłuższym życiem w sytuacji gdy podawano im związki będące agonistami PPAR beta i wspomnianego receptora RXR-alfa. Substancje określane jako agoniści, aktywują receptory dla danej substancji wywołując efekt jej działania, czyli działano tutaj związkami, które aktywowały te same receptory co PPAR i RXR. Potwierdzając kluczową rolę tych elementów w tworzeniu się mieliny.
Wyniki tych badań niezwykle mocno wskazują, jak istotne jest ciągłe utrzymywanie równowagi lipidowej dla zachowania dojrzałej, prawidłowo działającej mieliny i podkreślają kluczową rolę kwasów tłuszczowych (i białka PPAR!) w chorobach demielinizacyjnych. Przytaczane przeze mnie doniesienia mają także duże znaczenie w kontekście działań nad zmniejszaniem neurotoksycznych skutków terapii nowotworowych (chemobrain).
Źródła:
http://www.kwadryga.pl/upload/Dokumenty/Artykuly_naukowe/2016_01_naukowy.pdf
